Onderzoek onthult hoe de Leishmania-parasiet geneesmiddelen overleeft

Header: Zoals mozaïeken bestaan Leishmania-populaties uit cellen met verschillende kenmerken; hierdoor kan de parasietenpopulatie de aanval van verschillende geneesmiddelen overleven. © Gabriel H. Negreira

Onderzoekers van het Instituut voor Tropische Geneeskunde (ITG) in Antwerpen ontdekten het ongekende potentieel van de dodelijke Leishmania-parasiet om zich aan te passen aan geneesmiddelen. De bevindingen, gepubliceerd in het gerespecteerde vakblad EMBO Reports, belichten hoe veelzijdig ziekteverwekkers kunnen zijn en benadrukken de behoefte aan een innovatieve aanpak in de wapenwedloop tegen parasieten. 

 Moleculaire parasitologen van het ITG stelden Leishmania-parasieten in een proefbuis bloot aan extreem hoge concentraties van een geneesmiddel. Zoals verwacht, stierven veel cellen. Een aantal veerkrachtige cellen wist echter te overleven. Waarschijnlijk door hun specifieke chromosoomconfiguratie die aangepast is aan het medicijn. Bij mensen brengen we veranderingen in het aantal chromosomen in verband met ziekten zoals kanker of aandoeningen zoals het syndroom van Down. De Leishmania-parasiet gebruikt dit vermogen in zijn voordeel, wat leidt tot het ontstaan van mozaïek aneuploïdie. Dat betekent dat er binnen een celpopulatie individuele verschillen zijn. Deze cellen bezitten een overlevingskit die op maat gemaakt is om specifieke omgevingsstressoren, zoals blootstelling aan medicijnen, te doorstaan.

Als gevolg hiervan, kan bij stress de hele celpopulatie verdwijnen, behalve de enkele cel die de juiste overlevingskit bevat en in staat is om de populatie te herstellen. Dr. Gabriel Negreira, eerste auteur van het artikel, zegt: "Het is opmerkelijk hoe verschillende chromosoomfiguraties zich kunnen aanpassen aan dit geneesmiddel. Dit betekent dat resistentie tegen medicijnen meermaals en snel kan opduiken. Dit is beangstigend en kan verklaren waarom we dit geneesmiddel niet langer kunnen gebruiken tegen leishmaniasis op het Indisch subcontinent.”

Alle wegen leiden naar Rome

Is de parasiet ook bestand tegen andere geneesmiddelen? De onderzoekers herhaalden het experiment met een ander medicijn. Verrassend genoeg volgden de parasieten een andere weg om de aanval te overleven. Eerst ontstonden er mutaties in het gen dat ervoor zorgt dat dit specifiek geneesmiddel de parasiet binnendringt en doodt. Later vonden er veranderingen plaats in het chromosoomkopiegetal. Parasieten hebben duidelijk verschillende strategieën om aanvallen met medicijnen te overleven. "Alle wegen leiden naar Rome" zegt Dr. Malgorzata Domagalska. “Mozaïek aneuploïdie laat zien hoe veelzijdig ziekteverwekkers kunnen zijn en hoe zwak we zijn om ze aan te pakken. Als wetenschapper moeten we creatiever zijn en de volgende stap zetten in de wapenwedloop tegen parasieten. Het fundamentele onderzoek van vandaag legt de basis voor toekomstige doorbraken. Een van onze doelen is om de moleculaire drijfveren of regulatoren van mozaïcisme te begrijpen en te blokkeren. Dit kan nieuwe wegen openen voor de broodnodige geneesmiddelen in onze strijd tegen de meest verwaarloosde ziekte.”

Verwaarloosde ziekten staan hoog op de ITG-agenda

De infectieziekte leishmaniasis ontstaat door de Leishmania-parasiet die door de beet van een zandvlieg wordt overgedragen. De gevolgen kunnen stigmatiserend en dodelijk zijn. De ziekte treft elk jaar 3 miljoen mensen in 88 landen, waaronder alle Zuid-Europese. Dit maakt leishmaniasis na malaria een van de belangrijkste parasitaire ziekten. Tot op heden bestaat er geen vaccin en slechts een beperkt aantal geneesmiddelen.

Leishmaniasis behoort tot de ‘verwaarloosde ziekten’, een groep van twintig infectieziekten, waaronder slaapziekte en hondsdolheid. Ze komen vooral voor in lage- en middeninkomenslanden en treffen hoofdzakelijk mensen die in armoede en slechte hygiënische omstandigheden leven. Bij het ITG staan verwaarloosde ziekten hoog op de agenda. Het instituut voert klinisch, epidemiologisch en biomedisch onderzoek om deze ziekten te bestrijden.

Het onderzoek werd gefinancierd door het Departement Economie, Wetenschap en Innovatie van de Vlaamse Overheid (EWI) en het Fonds Wetenschappelijk onderzoek (FWO).

Gabriel H. Negreira, Robin de Groote, Dorien Van Giel, Pieter Monsieurs, Ilse Maes, Geraldine de Muylder, Frederik Van den Broeck, Jean-Claude Dujardin, Malgorzata A. Domagalska. The adaptive roles of aneuploidy and polyclonality in Leishmania in response to environmental stress. EMBO Reports (2023)e57413; doi: https://doi.org/10.15252/embr.202357413